藥物穩定性試驗影響因素及相關(guān)介紹

藥物穩定性試驗影響因素及相關(guān)介紹

*，穩定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗和長(cháng)期留樣試驗。影響因素試驗的目的是明確藥品可能的降解途徑、初步確定藥品的包裝、貯藏條件和加速試驗的條件，同時(shí)驗證處方的合理性和分析方法的可行性；加速試驗的目的是明確藥品在偏離正常貯藏條件下的降解情況、確定長(cháng)期留樣試驗的條件；長(cháng)期穩定性試驗的目的是確認影響因素試驗和加速試驗的結果，明確藥品穩定性的變化情況，確定藥品的有效期；應該說(shuō)長(cháng)期留樣試驗是穩定性試驗的核心。

但是，藥物研發(fā)是一個(gè)系統工程，從研究、開(kāi)發(fā)到生產(chǎn)上市，要經(jīng)歷許多個(gè)階段，包括基礎研究、模型的建立與開(kāi)發(fā)、臨床前研究、臨床試驗，以及注冊審批與生產(chǎn)上市等階段，藥學(xué)研究則要經(jīng)歷由小試、中試到大生產(chǎn)逐級放大的過(guò)程，如何認識不同研發(fā)階段不同規模樣品進(jìn)行穩定性試驗的目的和意義，以及不同規模樣品穩定性試驗結果對確定或推算產(chǎn)品有效期的價(jià)值，是我們藥品研發(fā)者和評價(jià)者應思考的問(wèn)題。另外，穩定性試驗的考察指標主要包括外觀(guān)性狀、理化性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和微生物性質(zhì)等方面，那么，這些考察指標變化到什么程度仍被認為是穩定的，這個(gè)限度是確定藥品有效期的關(guān)鍵。下面就不同規模樣品進(jìn)行穩定性試驗的目的和意義；如何判斷藥品的外觀(guān)性狀、理化性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和微生物性質(zhì)是否發(fā)生變化；如何確定或推算藥品的有效期；以及確定藥品的有效期時(shí)需注意的問(wèn)題等方面談一談自己的看法，與業(yè)內人士共同交流和探討。

1  不同規模樣品進(jìn)行穩定性試驗的目的和意義

在藥物研發(fā)的早期階段，藥學(xué)研究還在進(jìn)行不同處方劑型的比較研究，無(wú)法提供不同批次，不同生產(chǎn)規模樣品的完整的穩定性試驗數據。小試樣品應進(jìn)行影響因素試驗、加速試驗和長(cháng)期留樣的穩定性試驗。影響因素試驗考察一批樣品，時(shí)間是10天；加速和長(cháng)期留樣試驗樣品的批次和時(shí)間不作硬性規定，重點(diǎn)關(guān)注加速試驗的結果，以及與長(cháng)期留樣試驗結果的比較，穩定性研究結果應能確保樣品在相應研發(fā)期間質(zhì)量的穩定性。

隨著(zhù)藥品研發(fā)的進(jìn)程，研究用樣品的需要量不斷增大，處方工藝基本確定，工藝在不斷地放大，研究者需對工藝放大的樣品進(jìn)行相應的藥學(xué)研究，包括穩定性研究。此時(shí)，應對三批擬上市包裝中試或中試以上規模的樣品進(jìn)行加速試驗和長(cháng)期留樣試驗，時(shí)間應能保證相應研發(fā)期間樣品的質(zhì)量符合要求。

藥品申請注冊時(shí)，應提供三批擬上市包裝中試或中試以上規模樣品加速試驗和長(cháng)期留樣試驗資料，加速試驗6個(gè)月，長(cháng)期試驗至少12個(gè)月，其結果為確定藥品的包裝、貯藏條件和藥品的初步有效期提供。

藥品上市后，繼續對生產(chǎn)規模的樣品進(jìn)行長(cháng)期留樣的穩定性試驗，以確定產(chǎn)品的實(shí)際有效期。

2  外觀(guān)性狀變化的判斷

我們經(jīng)常碰到的情況是外觀(guān)性狀發(fā)生了變化，但主藥含量和/或降解產(chǎn)物沒(méi)有變化，這表明藥品中的有效成分沒(méi)有損失，如果該變化在質(zhì)量標準中外觀(guān)性狀規定的范圍內，且不影響產(chǎn)品的質(zhì)量和療效，則應在標簽中注明：“在存儲過(guò)程中藥品可能會(huì )發(fā)生一些外觀(guān)的變化，但這些變化不會(huì )影響產(chǎn)品的質(zhì)量和療效”。

如果產(chǎn)品的外觀(guān)性狀發(fā)生了變化，且超出了質(zhì)量標準中外觀(guān)性狀規定的限度，例如：顏色由微黃色變?yōu)辄S色，顏色的上限就是黃色，而且可以被確定（盡可能使用比色圖），則應判斷藥品失效。